Што би можело да значи ново откритие на железо за имунотерапија на рак на белите дробови?
Слика: Национален институт за рак
Ново истражување објавено во Nature Cancer ја идентификуваше акумулацијата на железо како причина за уништување на CAR-T имуните клетки. Истражуваме што ова неочекувано откритие би можело да значи за иднината на третманот на ракот на белите дробови.
Имунотерапијата го трансформираше третманот на ракот на белите дробови во текот на изминатата деценија. Кај некои пациенти, таа дава одговори што траат со години. Но, кај многу други, третманот на крајот престанува да делува, а причините не се секогаш јасни.
Ново истражување објавено оваа недела во „Nature Cancer“ укажува на изненадувачки и во голема мера занемарен фактор: железото.
Откритието
Студијата, предводена од истражувачи од Универзитетот Жеџијанг во Кина, се фокусираше на терапијата со CAR-T клетки - форма на имунотерапија во која сопствените Т-клетки на пациентот се генетски модифицирани за да бараат и уништуваат клетки на ракот. CAR-T терапијата даде извонредни резултати кај ракот на крвта, но одговорите честопати не се трајни.
Со анализа на примероци од крв од пациенти со мултипен миелом и акутна лимфобластна леукемија во повеќе временски точки по инфузијата со CAR-T, истражувачите идентификуваа конзистентен модел. По почетниот период на брза експанзија, CAR-T клетките влегоа во она што истражувачите го опишуваат како „фаза на намалување“ - период на нагло опаѓање. Во текот на оваа фаза, клетките покажаа јасни знаци на специфичен вид на клеточна смрт наречена фероптоза.
Фероптоза (од латинскиот збор ferrum, што значи железо) е форма на клеточна смрт предизвикана од оксидативно оштетување зависно од железо. Кога железото се акумулира во клетката, тоа предизвикува верижна реакција која ги оксидира мастите во клеточната мембрана, на крајот уништувајќи ја одвнатре. Истражувачите откриле дека покачените нивоа на железо во крвотокот по инфузијата со CAR-T се директно поврзани со овој процес и дека луѓето со повисоки нивоа на железо пред третманот имале полоши исходи.
Наодот на ACSL4
Најзначајното откритие од перспектива на третманот се фокусира на ген наречен ACSL4. Овој ген произведува ензим кој вклучува одредени масти во клеточните мембрани - масти кои се многу подложни на оксидативно оштетување предизвикано од железо. Колку е поголема активноста на ACSL4, толку е поранлива клетката на фероптоза.
Железото не само што умерено ја зголемува активноста на ACSL4. Тоа го активира ензимот преку процес наречен фосфорилација, во суштина вклучувајќи ја програмата за фероптоза. Кога истражувачите ја користеа технологијата за уредување на гени CRISPR за да го избришат ACSL4 од CAR-T клетките, тие клетки станаа многу отпорни на смрт предизвикана од железо, ја задржаа својата функција за убивање на рак подолго време, покажаа помалку исцрпеност и произведоа потрајно чистење на туморот кај животински модели - без да предизвикаат опасни воспалителни несакани ефекти.
Важно е да се напомене дека истражувачите го тестирале ова и на модел на солиден тумор, а не само на рак на крвта. ACSL4-нокаутираните CAR-T клетки покажаа драматично подобрени перформанси против солидни тумори, со стапки на целосна ремисија речиси тројно зголемени во споредба со стандардните CAR-T клетки. Ова е откритието што го прави истражувањето релевантно надвор од специфичните проучувани видови на рак.
Што ова може да значи за ракот на белите дробови
Клиничките податоци во оваа студија доаѓаат од рак на крвта и би било неточно да се сугерира дека истражувањето директно покажува ефект врз ракот на белите дробови. Но, биолошкиот механизам што го открива е релевантен за сите видови рак и особено вреди да се разгледа во контекст на имунотерапијата за рак на белите дробови.
Познато е дека туморската микросредина кај ракот на белите дробови е богата со железо. CD8+ Т-клетките, од кои зависат терапиите со инхибитори на контролни точки, како што е пембролизумаб, се соочуваат со истата фундаментална ранливост на фероптоза идентификувана во ова истражување. Студијата јасно покажува дека исцрпените CD8+ Т-клетки се особено подложни на смрт предизвикана од железо, а исцрпеноста на Т-клетките во микросредината на туморот на ракот на белите дробови е еден од централните предизвици во подобрувањето на резултатите од имунотерапијата.
Ништо од ова не претставува доказ дека железото ја поткопува имунотерапијата на ракот на белите дробови. Но, отвора навистина важно прашање: ако акумулацијата на железо може да ги уништи инженерските имунолошки клетки кај ракот на крвта и ако истиот механизам функционира кај солидните тумори како што сугерира ова истражување, каква улога би можела да игра биологијата на железото во микросредината на туморот на ракот на белите дробови?
Што може да се промени во пракса
Истражувачите идентификуваа два практични пристапи што ги подобрија резултатите во нивните модели. Првиот беше третирање на CAR-T клетките со лек за блокирање на фероптозата наречен феростатин-1 за време на процесот на производство пред инфузија. Вториот, и потраен, беше генетското бришење на ACSL4 во самите CAR-T клетки.
Исто така, постои интригантно откритие околу основните нивоа на железо. Оние со повисоки концентрации на серумски феритин и железо пред третманот покажаа тренд кон полоши исходи. Истражувачите внимаваат да забележат дека ова треба да се тестира во поголеми кохорти и дека серумското железо е под влијание на многу фактори, вклучувајќи хемотерапија и воспаление. Но, тоа ја зголемува можноста дека следењето на нивоата на железо еден ден би можело да биде дел од подготовката за третманот.
Гледајќи напред
Ова истражување не го менува веднаш третманот за рак на белите дробови. CAR-T терапијата сè уште не е стандардна кај ракот на белите дробови, а клиничките наоди овде се специфични за ракот на крвта. Но, биолошкиот механизам што го открива - акумулацијата на железо што предизвикува смрт на имунолошките клетки преку фероптоза - е релевантен за сите видови рак, а податоците за солидните тумори сугерираат дека заслужува сериозно внимание од истражувачите што работат во оваа област.
За оние кои ја развиваат следната генерација на имунотерапии за рак на белите дробови, оваа студија додава нова цел на мапата. Инженерството на имуни клетки кои можат да се спротивстават на фероптозата или идентификувањето на пациенти чија биологија на железо ги прави особено ранливи на неуспех во третманот, би можело значително да ги подобри исходите.
Откритието дека нешто толку фундаментално како метаболизмот на железото може да одреди дали имунолошката клетка ќе преживее или ќе умре, а со тоа и дали третманот функционира, е потсетник за тоа колку сложеност сè уште лежи под површината на биологијата на ракот.
Прочитај повеќе
Следните трудови со отворен пристап даваат дополнителен контекст за науката зад ова истражување:
Забелешка: моментално достапно како неиздаден ракопис пред конечното објавување.
Едноклеточниот CAR T атлас открива функција тип 2 во 8-годишна ремисија на леукемија - Nature, 2024